O Dr. Van Helsing (Hugh Jackman) é um dos principais especialistas em vampiros de sua época, no século XIX. Contratado pela Igreja Católica, ele parte para o leste europeu com a missão de eliminar o mais perigoso dos vampiros: o conde Drácula (Richard Roxburgh)

Ao seu lado ele terá a ajuda de Anna Valerious (Kate Beckinsale), tendo ainda que enfrentar monstros como o lobisomem (Will Kemp) e Frankenstein (Shuler Hensley).